王敦與堂弟王導都是東晉的開國功臣，當日仍是瑯琊王的晉元帝—司馬睿初鎮建康時仍沒有威望，江南士族以至平民都無人理會他。
王導與王敦則為他建立威望，建立起在南方較安定地方的一個朝廷。
王導主掌政策事務，而王敦則掌握軍事力量，對東晉建立有極大的貢獻。
當時，世人稱之為“王與馬，共天下”，可見王氏的地位和影響力。
但在東晉建立后，司馬睿希望減弱瑯琊王氏的影響力。
于是，提拔劉隗、刁協等其他士族人士，用以制衡王氏勢力。
司馬睿亦忌憚掌握軍事大權的王敦，亦疏遠了曾經極力扶持自己的王導。
同時，王敦亦漸見專擅，如自行選置屬下州郡官員，自行加任割據險處的何欽為將軍，更意圖安插親信任州刺史。
這些事都讓司馬睿感到厭惡，而王敦亦對司馬睿的反抗行為大為不快。
同時，受司馬睿重用的劉隗亦不喜歡見到王氏的坐大，要求司馬睿削弱王敦。
并提議以宗室司馬承任湘州刺史，出鎮湘州，后王敦寫信勸劉隗與他修好，劉隗亦拒絕。
司馬睿亦為防備王敦，讓劉隗和戴淵以防備北方胡人為名領兵出鎮，這都令王敦十分憤怒。
太興四年（321年）豫州刺史祖逖病逝，令王敦以為再無人可以在軍事上威脅他，最終決意舉兵動亂。
永昌元年（322年），王敦舉兵向建康前進，以誅劉隗為名并上奏劉隗的罪狀。
王敦黨羽—沈充亦在吳興舉兵響應王敦。
王敦到蕪湖時又上奏另一位寵臣—刁協的罪狀。
司馬睿對王敦的行為十分憤怒，于是決意與他決戰，要親率六軍與王敦對抗。
并召命劉隗和戴淵回建康準備防衛王敦的進攻，又下令斬殺王敦就可封為五千戶侯。
在朝中任光祿勛的王敦兄長—王含見此偷偷乘船投奔王敦。
同時，王敦呼喚梁州刺史—甘卓，請他一同進攻。
甘卓原本答應，但最終甘卓都沒有前來，更派參軍孫雙諫止王敦。
王敦大驚并以公爵之位請求甘卓支持，甘卓對他的立場猶豫不決。
王敦又請司馬承任軍司，但司馬承拒絕，更派主簿—鄧騫到襄陽勸甘卓反對王敦，支持朝廷。
雖然鄧騫多番規勸，但甘卓仍然不能決定立場。
王敦見甘卓猶豫不決，害怕他在背后反對自己，于是派參軍—樂道融去請甘卓前來支持。
但樂道融憤恨王敦目無君上，圖謀奪位的行為，于是背叛王敦，要甘卓與他合作，襲擊王敦的根據地—武昌。
甘卓聽后終于有了決定，于是派巴東監軍—柳純、南平太守—夏侯承、宜都太守—譚該等人稱王敦叛逆，率兵討伐。
又派參軍—司馬贊和孫雙到臺城上報，甘卓因而獲任命為鎮南大將軍、侍中、都督荊梁二州諸軍事、荊州牧、梁州刺史。
羅英被派到到廣州與陶侃相會，陶侃后即派參軍—高寶率兵北上。
武昌城中傳聞甘卓軍已到，眾人大驚而離散。
王敦所派的南蠻校尉—魏乂率軍二萬進攻湘州治所—長沙，因長沙城池不穩而又缺乏軍需儲備，眾人都十分恐懼。
有人更勸司馬承投靠陶侃，或退守零陵、桂陽，但司馬承堅持要嬰城固守。
甘卓寫書司馬承要出兵沔口斷絕王敦歸路，藉以解除長沙之圍，但司馬承勸他直接攻擊王敦。
同時，王敦亦派甘卬向甘卓求和，甘卓再次猶豫，在豬口停駐了數十日仍不前進。
被召還建康防守的劉隗回京時受到百官在道上歡迎，意氣自若。
入宮后，與刁協要求司馬睿因王敦叛亂而盡誅王氏，但遭到拒絕，劉隗因而有懼色。
同時，王導亦率宗族子弟二十多人請罪，都被司馬睿原諒。
王導任前鋒大都督，戴淵任驃騎將軍，周札為右將軍、都督石頭諸軍事。
又命王廙勸止王敦，但王敦不聽，更留下王廙自行任用。
王敦逼近建康時，劉隗被指挀守金城，周札守石頭城，司馬睿親自領軍在城郊準備迎戰。
王敦兵臨石頭城，打算進攻金城，打擊劉隗。
但部將—杜弘認為劉隗死士眾多，不易攻克，建議先攻石頭城。
又認為周札少有恩德，士眾不服他，易于攻克，而石頭城一旦被擊破，劉隗就會退走。
王敦聽從，并進攻石頭城，周札開城門投降。
王敦因而占據石頭城。
于是，司馬睿命劉隗、戴淵、刁協、王導、周顗、郭逸和虞潭等率軍進攻石頭城，但都被王敦軍打敗。
太子—司馬紹知道諸軍兵敗后，打算親率將士決一死戰，但被太子中庶子—溫嶠諫止。
王敦在石頭城中擁兵，不入宮朝見司馬睿，更放縱士卒四處搶掠。
當地大亂，官員都逃走，只余下安東將軍—劉超率眾與兩名侍中侍奉司馬睿。
司馬睿只好脫下戎服，派使者向王敦求和。
同時，兵敗的刁協和劉隗回宮見司馬睿，司馬睿流著淚勸二人快點逃走避禍，更給予二人人馬讓他們逃走。
但刁協因年老而不能騎馬，亦對人無恩情，元帝召募刁協隨從時竟然全都推辭。
刁協行到江乘時被殺，首級被送到王敦那里；劉隗則領家屬北逃至后趙。
不久，在吳興響應王敦的沈充攻破吳國，殺害吳國內史—張茂。
之后，司馬睿命令百宮到石頭城見王敦，然后任命王敦為丞相、都督中外諸軍、錄尚書事、江州牧、封武昌郡公。
王敦假意辭讓，知道攻破建康，王敦責備說：“不聽我的話，幾乎滅族。“
王導仍然不理睬，王敦沒辦法。
王敦見太子為人勇敢，而且有謀略，朝野中人都支持他。
于是，王敦打算以不孝為名廢了他，以免日后阻礙自己專政。
但遭到溫嶠的大力反對，其他人亦同意溫嶠，因此王敦無法得逞。
但王敦卻因為周顗和戴淵二人有很高的名聲和才能，從而十分忌憚，所以將二人殺害。
王敦亦更置百官及軍鎮，影響數百人，但決策朝令夕改，只是隨心而作。
不久，王敦即回到武昌，并遙控朝政，后又自行加領寧、益二州都督。
甘卓知道王敦得勝并殺害周顗等人后，又得到王敦命臺城所發的騶虞幡，聲言害怕他攻擊武昌會逼王敦劫持皇帝。
于是，決心撤回襄陽。
都尉—秦康和樂道融勸甘卓分兵截斷彭澤湖口，斷絕王敦在武昌和建康兩批軍隊的接觸支援，讓王敦士眾自動離散。
但甘卓十分堅決，斷然拒絕。
同時，攻打長沙的魏乂，其手下捕捉了司馬承派出求援的周該和周崎。
魏乂向周崎說：“王敦已擊敗朝廷軍隊，主掌建康朝政，而甘卓亦已回襄陽，援軍不會再來，要周崎去勸降，瓦解軍心。”
周崎假意答應但卻和城中人說援軍快到，鼓勵繼續堅守，最終遭到殺害，周該亦被拷問至死。
之后，魏乂攻擊轉猛，又將王敦送來的朝廷文章射入城內。
城內的人得知朝廷戰敗后，全都十分惆悵地感到惋惜。
兩軍攻守一百多日后，衡陽太守—劉翼戰死，士卒死傷枕藉。
最終都被攻破，捕擄司馬承等人，又殺害譙王長史虞悝。
魏乂又以檻車送司馬承和舂陵縣令—易雄到武昌，王廙受王敦之命在途中殺害司馬承。
易雄到武昌后仍然意志高亢，沒有懼色。
王敦畏懼他言辭剛正，將他釋放，但王敦不久即派人將他暗殺。
甘卓到襄陽后，家人都勸他防備王敦，但甘卓不聽。
甘卓命手下士兵解甲耕作，每聽到防備王敦的諫言都會大怒。
襄陽太守—周慮受了王敦的密令，假稱湖中有很多魚，要甘卓將手下士兵都派去捕魚。
之久，周慮領兵在甘卓寢室襲擊甘卓，并將他殺死，斬下頭顱送交王敦，又殺害甘卓的幾名兒子。
之后，王敦任命周撫代替甘卓的位置。
王敦掌握朝政后，四方的朝貢大多都進了他的府第，同時將相州牧的任命皆由他掌握，所任用的都是他的親信或瑯琊王氏的族人。
同時，又以沈充和錢鳳為謀主，二人的計謀都會聽從。
又任用諸葛瑤、鄧岳、周撫、李恒、謝雍等人，更縱容沈充等人胡作非為。
王敦堂弟—王棱多次勸諫王敦，卻遭到王敦暗殺。
同年，司馬睿憂憤成疾，最終病死，由太子司馬紹繼位。