第一節(jié) 生物學(xué)模式
從希波克拉底的理論和中國(guó)黃帝內(nèi)經(jīng)的簡(jiǎn)述來(lái)看，人類(lèi)早就認(rèn)為軀體的物質(zhì)變化與心理障礙有關(guān)，只是因?yàn)檎J(rèn)識(shí)的局限性，一直沒(méi)有找準(zhǔn)方向，找到明顯的科學(xué)依據(jù)。進(jìn)行20世紀(jì)后，科學(xué)的迅猛發(fā)展，人類(lèi)對(duì)大腦與心理的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入，越來(lái)越明晰。心理障礙與大腦結(jié)構(gòu)的損害、功能的紊亂有著密切的關(guān)系。這種觀點(diǎn)起來(lái)越受到重視，并被很多人認(rèn)可和接受。心理障礙是腦的疾病的觀點(diǎn)開(kāi)始在專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域內(nèi)受到某些學(xué)者的推崇，藥物治療成為主要手段。
如果從這個(gè)角度來(lái)分析，李某的抑郁癥就是大腦出了問(wèn)題，是大腦功能紊亂的表現(xiàn)，主要是5-羥色胺能與去甲腎上腺素能神經(jīng)功能活動(dòng)低下所致。因此，應(yīng)該應(yīng)用抗抑郁藥物治療。事實(shí)上，藥物治療也是有效的。
生物學(xué)或醫(yī)學(xué)模式認(rèn)為，腦功能的失調(diào)是心理異常的重要因素，而且主要與腦的解剖結(jié)構(gòu)和腦的神經(jīng)化學(xué)的異常改變有關(guān)。
一、腦的解剖結(jié)構(gòu)與心理異常
人的大腦由近1千億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞和上萬(wàn)億個(gè)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成，神經(jīng)細(xì)胞之間由近100萬(wàn)億個(gè)突觸連接在一起，構(gòu)成了一個(gè)地球上最復(fù)雜最強(qiáng)大的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。腦是心理活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，腦的不同區(qū)域承載不同心理功能，同時(shí)，不同部位的腦組織在功能又可以相互影響和代償。當(dāng)某個(gè)區(qū)域的腦組織受到損害后，受害者會(huì)出現(xiàn)明顯的相應(yīng)的功能異常。但過(guò)一段時(shí)間后，這些功能又會(huì)有所恢復(fù)。當(dāng)然，嚴(yán)重的損害就難出現(xiàn)這種轉(zhuǎn)機(jī)。
與心理異常相關(guān)的區(qū)域和部位主要有前額葉、海馬、杏仁核、基底神經(jīng)節(jié)、下丘腦、丘腦、中縫核、藍(lán)斑核等。這些結(jié)構(gòu)會(huì)形成不同功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或環(huán)路，成為人類(lèi)復(fù)雜心理活動(dòng)的神經(jīng)基礎(chǔ)。1878年，法國(guó)解剖學(xué)家布羅卡(Paul.Broca)提出“大邊緣葉”的概念，用以指扣帶回、海馬回及其附近與嗅覺(jué)功能有關(guān)的大腦皮層。1937年，美國(guó)神經(jīng)解剖學(xué)家帕佩茨(J.W.Papez)提出，在組織學(xué)上從海馬到乳頭體，經(jīng)丘腦前核、扣帶回再返回海馬構(gòu)成了“邊緣環(huán)路”(limbic circuit)，此邊緣環(huán)路又名為Papez環(huán)路，被認(rèn)為是情緒表達(dá)的神經(jīng)基礎(chǔ)，參與協(xié)調(diào)情緒等高級(jí)心理功能。帕佩茨的理論引起了學(xué)者們的重視，也推動(dòng)了以后的研究工作。由于環(huán)路內(nèi)的神經(jīng)聯(lián)系復(fù)雜而密切，P.D.麥克萊恩于1952年進(jìn)一步提出“邊緣系統(tǒng)”這個(gè)概念。邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)包括內(nèi)嗅區(qū)、眶回、扣帶回、胼胝體下回、海馬回、杏仁核群、隔區(qū)、視前區(qū)、丘腦、下丘腦、海馬和乳頭體等部位，與人的情緒、動(dòng)機(jī)、認(rèn)知、行為、記憶和嗅覺(jué)等心理功能有關(guān)。邊緣系統(tǒng)的損害或功能異常可能會(huì)出現(xiàn)癲癇、心境障礙、精神病性癥狀、認(rèn)知缺損等神經(jīng)精神障礙或表現(xiàn)。
1.海馬(hippocampus)
海馬是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，它在處理長(zhǎng)時(shí)程記憶和回憶中行使主要功能。海馬和杏仁核的功能有相近之處，正是這部分腦區(qū)使你產(chǎn)生了恐懼情感。比如，一個(gè)人小時(shí)候曾經(jīng)被狗咬，這種恐怖的經(jīng)歷會(huì)讓他在長(zhǎng)大后再次面對(duì)犬吠時(shí)，他的大腦可能產(chǎn)生的活動(dòng)。某些抑郁癥患者的海馬體積較小，也提示長(zhǎng)時(shí)期的精神壓力可能導(dǎo)致他腦區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)受到了損害。
海馬是與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)的腦區(qū)，富含糖皮質(zhì)激素受體，最易受應(yīng)激相關(guān)因素的影響，長(zhǎng)期的應(yīng)激可減少海馬神經(jīng)元樹(shù)突的形成、抑制海馬神經(jīng)元發(fā)育，甚至可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的永久性缺失。有研究提示重度抑郁癥患者的海馬體積顯著小于健康對(duì)照組，且海馬萎縮的程度與抑郁癥病程顯著相關(guān)。
2.額葉與前額葉皮質(zhì)
研究發(fā)現(xiàn)，單項(xiàng)抑郁癥患者存在前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortices)體積縮小，前額葉皮質(zhì)的活動(dòng)降低，均以左側(cè)為甚。在老年抑郁患者中，前額葉眶回中部白質(zhì)損傷的增加與抑郁的嚴(yán)重程度有關(guān)，且緩解后抑郁患者的額葉眶回中部體積仍小于健康對(duì)照組。應(yīng)用fMRI在進(jìn)行詞語(yǔ)流暢作業(yè)測(cè)驗(yàn)時(shí)對(duì)抑郁癥患者和健康對(duì)照額、顳葉皮質(zhì)激活情況進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組和抑郁癥患者之間在完成高級(jí)認(rèn)知作業(yè)時(shí)的大腦皮質(zhì)激活有明顯差異。此外，在抑郁癥患者中還發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額葉皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)、扣帶回及尾狀核中相對(duì)腦血流量顯著下降，邊緣區(qū)下降最明顯，并且，如患者有認(rèn)知功能障礙其左側(cè)中央前回這種變化更明顯，而頂葉皮質(zhì)、枕葉皮質(zhì)、丘腦中血流量沒(méi)有明顯改變。推測(cè):抑郁癥患者局部皮質(zhì)血流量顯著減少，可導(dǎo)致神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)不良而致使抑郁癥狀明顯。隨著抑郁癥狀的好轉(zhuǎn)，患者腦代謝，局部腦血流供應(yīng)及腦功能可恢復(fù)正常。
另有研究顯示:心境障礙患者大腦前額葉皮質(zhì)許多區(qū)域容積會(huì)減少且血流量會(huì)降低，而在給予刺激、腦功能激活后可使患者原來(lái)的低代謝率和低血流灌注改善。
3.丘腦(Thalamus)
丘腦接收大部分感覺(jué)信息，并且將它們傳遞給大腦皮層(cerebral cortex)的對(duì)應(yīng)區(qū)域，它涉及高水平的大腦功能，例如演講、行為反應(yīng)、運(yùn)動(dòng)、思考，以及學(xué)習(xí)。一些研究還提示，雙相抑郁癥障礙可能是丘腦出現(xiàn)問(wèn)題導(dǎo)致。
4.基底核(basal ganglia)
基底核的皮層下結(jié)構(gòu)包括尾狀核、殼核、蒼白球等。有學(xué)者提出，心境障礙易患性的增加可能源于基底核內(nèi)連接的破壞、或基底核與其他腦區(qū)尤其是邊緣系統(tǒng)和前額葉皮質(zhì)之間連接通路的中斷。單項(xiàng)抑郁和雙相抑郁患者均存在尾狀核和殼核神經(jīng)元活動(dòng)的降低，MRI檢查可見(jiàn)基底核有形態(tài)學(xué)改變，如抑郁癥患者的基底核體積縮小、深部白質(zhì)和室旁區(qū)出現(xiàn)高密度信號(hào)等。
5.杏仁核(Amygdala)
杏仁核是邊緣系統(tǒng)的一部分，深埋在大腦結(jié)構(gòu)中，和情緒緊密相連，例如憤怒、喜悅、悲傷、恐懼等。研究已經(jīng)能夠表明，當(dāng)人們開(kāi)始回憶帶有強(qiáng)烈情感因素的記憶時(shí)，杏仁核會(huì)被激活。當(dāng)人們憂傷或者臨床診斷為抑郁時(shí)，杏仁核的活躍程度會(huì)更高。這種活躍程度的增加甚至在人們從抑郁癥中恢復(fù)健康后依然存在。
PET研究發(fā)現(xiàn)，單項(xiàng)抑郁和雙相抑郁患者的左側(cè)杏仁核代謝增高，其增加程度和抑郁嚴(yán)重度相關(guān)，且這種增高與應(yīng)激引起的血漿皮質(zhì)醇水平呈正相關(guān)。fMRI研究顯示，抑郁癥患者的杏仁核體積增大，左側(cè)杏仁核相對(duì)高警覺(jué)性，抗抑郁藥治療后即恢復(fù)正常。
6.下丘腦(hypothalamus)
與腦干(brain stem)下丘腦和腦干上端能調(diào)節(jié)愉快反應(yīng)和快感行為。抑郁癥患者的快感缺失和動(dòng)力下降，推測(cè)其下丘腦和腦干上端功能有障礙。有研究發(fā)現(xiàn)重性抑郁癥患者比健康對(duì)照組的腦干小，提示重性抑郁與腦干萎縮相關(guān)聯(lián)，且這一觀點(diǎn)在繼發(fā)性抑郁癥的研究中也得到支持。另有研究提示單項(xiàng)抑郁患者可能存在丘腦葡萄糖代謝降低。
在抑郁癥中，大腦的杏仁核、丘腦和海馬起著重要作用。有研究顯示，部分抑郁癥患者的海馬體積較小。一個(gè)課題組對(duì)24名有抑郁癥病史婦女進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)她們的海馬體積平均比對(duì)照組小了9%～13%。抑郁癥發(fā)作最頻繁的婦女有著最小體積的海馬。有研究顯示，壓力可以壓抑海馬區(qū)新神經(jīng)元(神經(jīng)細(xì)胞)的產(chǎn)生。那么可以推論，在抑郁癥中關(guān)系重要的壓力因素很可能是導(dǎo)致海馬縮小的主要原因。
假如海馬中新神經(jīng)元產(chǎn)生的緩滯和心境低下有著直接聯(lián)系，那么，這個(gè)推論將為抗抑郁藥物的研制指出方向。事實(shí)上，目前多種抗抑郁藥物就是在這樣的理論指導(dǎo)下研制出來(lái)的。
一些研究顯示，幻覺(jué)、妄想可能與中腦邊緣系統(tǒng)有關(guān)，而退縮、淡漠與中腦皮質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)。
二、神經(jīng)遞質(zhì)與心理異常
神經(jīng)系統(tǒng)主要由無(wú)數(shù)神經(jīng)細(xì)胞連接而成，一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的軸突末梢與另一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的樹(shù)突或胞體相連接，兩者的接合處稱(chēng)為突觸。神經(jīng)細(xì)胞間的信息傳遞就在此由電沖動(dòng)的形式轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)物質(zhì)，這種被稱(chēng)之為神經(jīng)遞質(zhì)的信息物質(zhì)在后級(jí)神經(jīng)細(xì)胞上的受體結(jié)合產(chǎn)生新的電活動(dòng)或生物效應(yīng)。如果突觸釋放的遞質(zhì)在數(shù)量上發(fā)生明顯的改變，神經(jīng)系統(tǒng)的功能就可能受到影響，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致心理活動(dòng)異常。
1.5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)
5-羥色胺最早是從血清中發(fā)現(xiàn)的，所以又名血清素(Serotonin)。除可能參與痛覺(jué)、睡眠和體溫等生理功能的調(diào)節(jié)，5-羥色胺在心境的調(diào)節(jié)方面也起非常重要的作用。神經(jīng)系統(tǒng)5-HT含量及功能異常可能與偏頭痛、抑郁癥、強(qiáng)迫癥等心理障礙有關(guān)。
在使用利血平降低腦內(nèi)5-HT濃度后，患者后出現(xiàn)抑郁。腦內(nèi)的5-HT再攝取位點(diǎn)在心境障礙和自殺的病理生理機(jī)制中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，以5-HT為作用靶點(diǎn)的藥物均為非常有效的抗抑郁藥物，如三環(huán)抗抑郁劑(tricyclic antidepressants，TCAs)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)，5-HT的前體5-羥色氨酸和單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)。它們均通過(guò)提升突觸內(nèi)5-HT的濃度來(lái)達(dá)到明顯改善抑郁癥患者臨床癥狀的作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，5-HT代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸(5-hydroxy-3-indole acetic acid，5-HIAA)的低水平與自殺和沖動(dòng)行為有關(guān)。在自殺者和抑郁癥患者的腦脊液中，5-HIAA的含量顯著降低，而且其降低程度與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。濃度越低，抑郁癥狀越嚴(yán)重。
強(qiáng)迫癥也與5-HT的功能有密切關(guān)系。在臨床上，氯丙咪嗪、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林等具有抑制5-羥色胺重?cái)z取作用的藥物，對(duì)強(qiáng)迫癥都有良好的效果;另外，研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀獲得緩解的患者，血清血小板5-HT含量和腦脊液中5-HIAA的含量會(huì)明顯下降。還有研究發(fā)現(xiàn)，口服5-HT受體激動(dòng)劑MCPP(M-氯苯哌嗪)能使患者的強(qiáng)迫癥狀?lèi)夯褂?-HT受體拮抗劑能逆轉(zhuǎn)氯丙咪嗪的治療作用。
2.去甲腎上腺素(norepinephrine)
去甲腎上腺素主要作用于血管收縮，提高血壓。在心理功能方面，它參與動(dòng)機(jī)決定和獎(jiǎng)賞過(guò)程。在過(guò)度時(shí)，它有可能觸發(fā)焦慮，或?qū)е乱钟簟．?dāng)去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)的活性降低或缺乏時(shí)，人的心情會(huì)變?cè)慊蛞钟簟．?dāng)其活動(dòng)性過(guò)高時(shí)，人可能出現(xiàn)活動(dòng)增加或躁狂。在臨床上，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥抑制NE的回收，可以治療抑郁癥，也可以誘發(fā)躁狂。
β-受體阻滯劑普奈洛爾(propranolol)在輔助治療焦慮癥方面的良好效果顯示去甲腎上腺素能神經(jīng)活性增加可能與焦慮情緒有關(guān)，至少它與焦慮性的生理反應(yīng)有關(guān)。
3.多巴胺(Dopamine)
多巴胺對(duì)于運(yùn)動(dòng)功能起主要作用。多巴胺傳遞的異常很可能與精神病有關(guān)，尤其涉及幻覺(jué)(hallucinations)和妄想(delusions)這些嚴(yán)重的認(rèn)知異常。20世紀(jì)50年代，當(dāng)精神科醫(yī)生將冬眠療法用于控制興奮躁動(dòng)的患者時(shí)，他們意外地發(fā)現(xiàn)冬眠靈(氯丙嗪)具有明顯的控制幻想與妄想的作用，從此掀開(kāi)了藥物治療精神障礙的帷幕。氯丙嗪是一種多巴胺受體的拮抗劑，可以降低腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)的功能活性。后來(lái)的研究證實(shí)，中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺功能亢進(jìn)是產(chǎn)生幻覺(jué)與妄想的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。這種觀點(diǎn)已經(jīng)成為解釋精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典學(xué)說(shuō)。在精神分裂癥的陰性癥狀的研究方面，一些研究發(fā)現(xiàn)中腦皮質(zhì)系統(tǒng)的多巴胺功能降低是其成因。
1977年，丹麥科學(xué)家蘭德魯普(A.Randrup)和布雷特普(C.Braestrup)提出在抑郁癥的病因?qū)W中多巴胺(DA)能神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)抑制占有重要的地位，他們認(rèn)為多巴胺前體左旋多巴(levodopa，L-DOPA)可以改善部分單相抑郁癥患者的癥狀，使雙相抑郁轉(zhuǎn)為躁狂;多巴胺激動(dòng)劑如吡貝地爾(piribedil)和溴隱亭等有抗抑郁作用，可使部分雙相抑郁轉(zhuǎn)為躁狂;新型非典型抗抑郁藥，如安非他酮(bupropin)主要阻斷多巴胺的再攝取;抑郁發(fā)作時(shí)，患者腦脊液中多巴胺的主要降解產(chǎn)物高香草酸(homovalinic acid，HVA)水平降低。此外，能阻斷多巴胺受體的抗精神病藥物，可治療躁狂發(fā)作，亦間接說(shuō)明心境障礙患者存在DA受體變化。
4.乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)
乙酰膽堿主要功能是維持意識(shí)的清醒，在學(xué)習(xí)記憶中起重要作用，與人的注意、自發(fā)運(yùn)動(dòng)和探究行為等認(rèn)知活動(dòng)密切相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，與腎上腺素能神經(jīng)元之間張力平衡可能與心境障礙有關(guān)。腦內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)元過(guò)度活動(dòng)，可能導(dǎo)致抑郁，而腎上腺素能神經(jīng)元過(guò)度活動(dòng)，可能導(dǎo)致躁狂。研究顯示，膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿或膽堿能激動(dòng)劑如檳榔堿能誘發(fā)單項(xiàng)抑郁和雙相躁狂患者發(fā)生抑郁，毒扁豆堿還會(huì)加重抑郁，而毒覃堿受體拮抗劑能逆轉(zhuǎn)這種效應(yīng)。由此可見(jiàn)，乙酰膽堿對(duì)心境的穩(wěn)定、抑郁發(fā)作具有重要作用。
5.γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)
γ-氨基丁酸是一種氨基酸，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其主要作用就是降低神經(jīng)神經(jīng)元的活性，具有鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮的作用。另外，很多臨床研究發(fā)現(xiàn)，抗癲癇藥如卡馬西平、丙戊酸鈉等具有抗躁狂和抗抑郁作用，它們的這種療效也與腦內(nèi)GABA含量的調(diào)控有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血漿和腦脊液中GABA水平下降，且血漿中GABA濃度與抑郁的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，用GABA激動(dòng)劑可改善抑郁癥狀。
6.谷氨酸(glutamate)
谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在雙相抑郁癥和精神分裂癥中發(fā)揮作用。碳酸鋰是一種用來(lái)治療雙相抑郁癥的心境穩(wěn)定劑，研究表明，它對(duì)于暴露在高水平谷氨酸中的大鼠大腦起到了防止神經(jīng)元受損的作用。其他的動(dòng)物研究提示，鋰制劑有可能穩(wěn)定谷氨酸的重?cái)z取，這種機(jī)制有可能解釋該藥物如何在躁狂時(shí)期穩(wěn)定心境，在抑郁時(shí)期提高心境。
根據(jù)本章開(kāi)頭案例李某的臨床表現(xiàn)，他被診斷為抑郁癥，醫(yī)生選擇了來(lái)士普(lexapro)治療。一個(gè)月后癥狀明顯改善，兩個(gè)月后恢復(fù)正常。來(lái)士普的通用名是艾司西肽普(escitalopram)，是一種5-HT再攝取抑制劑。它能抑制5-HT的再攝取，增加突觸間隙的5-HT濃度，從而改善由5-HT能神經(jīng)功能低下所致的抑郁癥狀。