第十八章 微循環與細胞代謝
微循環和細胞代謝都是人類最基本的生命活動。其中任一環節出現問題，都會影響到機體健康，甚至危及生命。對重癥患者而言，微循環和細胞代謝兩者都在疾病的發生發展中起到重要的作用。從休克的復蘇到MODS的防治，微循環和細胞代謝在其中起的作用一直都是人們臨床研究的重要位點和熱點。微循環和細胞代謝兩者是密不可分的，相互影響。微循環功能障礙和細胞代謝異常是人類尚未攻克的難題，也是重癥醫師面臨的巨大挑戰。自從20世紀60年代提出休克的微循環障礙學說以來，對于休克的認識在發病機制及治療方法上均取得了突破性的進展。休克的病理過程非常復雜，同時在休克過程中出現的很多細胞代謝障礙難以用微循環理論來解釋。近來有人提出了休克發生的細胞機制問題。研究發現感染性休克的發生與致炎的和抗炎的細胞體液因子有關，開始從細胞、亞細胞和分子水平來研究休克，并探討這些體液因子對微循環、細胞和器官功能的影響，目前對休克發病機制上認識可歸納為下述三個方面：①微循環障礙學說；②休克的細胞機制；③體液因子在休克發生、發展中的變化與作用。其中微循環障礙學說占主導地位。
MODS作為休克的重要并發癥之一，具有很高的致死率和致殘率，同時消耗巨大的醫療費用和資源。MODS是繼發于感染和休克等重癥病患者的獨特現象，如何防治MODS已成為當前重癥醫學所面臨的巨大挑戰。針對MODS的發生機制，人們做了大量的基礎和臨床的研究，提出了缺血再灌注損傷、細菌毒素、胃腸道菌群移位、炎癥反應失控瀑布反應、兩次打擊和雙相預激、基因誘導等諸多假說。其中自20世紀80年代以來，提出了休克的本質是組織細胞缺氧，并確立了以糾正細胞缺氧為目標的復蘇治療方向，對臨床治療的影響有里程碑式的意義，使血流動力學治療由單純循環系統延伸至細胞代謝，其認為組織缺氧是MODS最主要原因。但在實際臨床工作常會面對在宏觀血流動力學參數被糾正到正常時，微循環功能障礙，細胞氧代謝異常，組織缺氧仍繼續存在，即我們臨床常說的“難治性休克”，或“休克晚期”，此時，通過宏觀循環的調整往往難以進一步改善組織灌注，是治療面對的難點和尚未攻克的難題。如何理解全身氧輸送正常、宏觀循環參數正常下的微循環功能障礙和細胞代謝異常，此時臨床醫師治療的方向又在何處？理論上，此時進一步提高氧輸送意義不大，提示可能存在氧利用的異常，治療上需另辟蹊徑，著眼點應落在改善微循環灌注和細胞代謝上。目前在機制上很難將微循環和細胞代謝單獨拆分開來討論，2004年，Spronk和Ince等提出了微循環和線粒體窘迫綜合征（microcirculation and mitochondrial distress syndrome，MMDS）的概念，MMDS所定義的組織氧攝取障礙是由微循環衰竭還是線粒體窘迫所引起的，臨床上難以通過監測區分開來，具體機制仍不明確，在疾病的不同階段是什么因素導致了微循環或線粒體窘迫，以及如何進行干預仍是需要繼續探索的問題。Trzeciak和Rivers提出在感染性休克時MODS的發生和發展歸納為：①全身性組織缺氧；②廣泛內皮細胞損傷；③凝血系統活化；④微循環和線粒體窘迫綜合征。MMDS從理論上建立了微循環和細胞代謝的紐帶，在臨床上我們應該結合兩者一起分析，是微循環功能障礙，還是細胞病的問題，是我們將來在休克治療中需要回答的問題。
休克的微循環障礙學說認為休克是一個以急性循環障礙為主的綜合征，休克發病的關鍵不在于血壓，而在于血流，其機制是交感－腎上腺髓質系統強烈興奮引起的體內重要器官微循環血液灌流量不足和細胞的功能、代謝紊亂。根據休克發展過程中微循環的變化規律，以典型的失血性休克為例，休克時微循環的改變大致可分為如下三個時期。
微循環缺血期是休克發展的早期階段，該期微循環狀態的主要特征是缺血。表現為小血管持續痙攣，真毛細血管網大量關閉，微循環少灌少流、灌少于流，組織細胞呈缺血、缺氧狀態。此時，微循環內血流速度顯著減慢，血流限于從直捷通路或動－靜脈吻合支回流，這一現象在皮膚、肌肉、腎臟等臟器較為顯著。
1.微循環缺血的關鍵性變化是各種致休克原因（如創傷、疼痛、失血、大面積心肌梗死以及內毒素等）通過不同途徑引起交感－腎上腺髓質系統的強烈興奮、兒茶酚胺大量釋放入血，既刺激α－受體造成皮膚、內臟血管明顯痙攣，又刺激β受體，引起大量動－靜脈短路開放，構成了微循環非營養性血流通道，使這些器官微循環血液灌流銳減，造成這些組織器官嚴重的缺血性缺氧。休克時，患者血中兒茶酚胺含量比正常高幾十倍甚至幾百倍，這是休克早期微血管痙攣收縮的主要原因。
2.休克早期除交感神經興奮、兒茶酚胺大量增多外，體內還產生許多血管活性物質，如血管緊張素Ⅱ、血管加壓素、血栓素A2（TXA2）、內皮素、白三烯（LTs）以及心肌抑制因子（MDF）等縮血管物質也參與微血管的痙攣收縮作用。該期為休克的可逆期，無氧代謝增加，出現乳酸升高，細胞損傷和代謝障礙可能尚不明顯，如果能在本期盡早消除休克動因，及時補充血容量，恢復循環血量，則患者較易恢復健康，否則，休克過程將繼續發展而進入休克期。
如果休克病因未能及時除去，病情繼續發展，交感－腎上腺髓質系統長期過度興奮，組織細胞持續缺血缺氧，病情惡化而發展到微循環淤血期。
本期微循環狀態的主要特征是淤血，表現為微血管大量開放，血液淤滯其中，微血管通透性升高，微循環處于灌注大于流出的狀態。本期中可見微循環中的血管自律運動現象首先消失，終末血管床對兒茶酚胺的反應性進行性下降。微動脈和毛細血管前括約肌的收縮逐漸減退，血液大量涌入真毛細血管網，微循環靜脈端血流緩慢、紅細胞聚集、白細胞滾動、黏附、貼壁嵌塞、血小板聚集、血黏度增加，毛細血管的后阻力大于前阻力，使組織微循環灌而少流，灌大于流，嚴重者血液淤泥化，血流更為緩慢。此時組織處于嚴重的低灌流狀態，組織細胞存在嚴重的淤血性缺氧，外周阻力也顯著下降，機體逐漸由代償向失代償發展。故又將本期稱為失代償期。
持續性微血管收縮使組織嚴重缺血、缺氧，引起組織中氧分壓下降，CO2和乳酸堆積，發生酸中毒。酸中毒導致血管平滑肌對兒茶酚胺的反應性降低，使微血管擴張、通透性增加。
長期缺血、缺氧、酸中毒使組織局部組胺、腺苷、K＋、激肽類等擴血管代謝產物增多，組織間液滲透壓增高等，均可引起血管擴張。休克時形成的多種體液因子也參與微循環紊亂的發生。如PGE2、PGI2、一氧化氮、內啡肽等促使血管擴張。
除病原微生物感染引起的敗血癥外，休克后期常有腸源性細菌（大腸埃希菌）和脂多糖（LPS）入血。LPS與其他毒素通過促進一氧化氮生成、激活激肽系統等多種途徑，引起血管擴張，導致持續性的低血壓。同時，還因內毒素損傷血管內皮細胞、中性粒細胞及血小板，致使血液流變學異常，從而加重微循環淤血。
休克時的血液流變學異常，在休克期微循環淤血的發生發展中起著非常重要的作用，這是微循環血管前阻力降低、后阻力升高，導致微循環“灌大于流”淤滯狀態的最根本原因。在休克期，血流緩慢的微靜脈中紅細胞、血小板黏附聚集，加上組胺等體液因子使血管通透性增加，血漿外滲，血液黏度增高，使血流受阻，白細胞在微血管中滾動、貼壁、黏附于內皮細胞上，加大了毛細血管的后阻力，造成微循環血流緩慢，血液泥化、淤滯，甚至血流停止。休克期有許多體液因子（如TNF、IL－1、LTB4、PAF等）能夠促進白細胞在微靜脈附壁黏著，增加毛細血管后阻力，而血管內皮細胞在TNF－α、IL－1及LPS及氧自由基激活后，可介導白細胞黏附并激活白細胞引起微循環障礙及組織損傷。
由于毛細血管后阻力大于前阻力，血管內流體靜壓升高，組織液進入毛細血管的緩慢“自身輸液”停止，血漿外滲到組織間隙。此外，組胺、激肽、前列腺素、白三烯、某些補體成分（C3a，C4a，C5a）、TNF、PAF、MDF等細胞體液因子的作用引起毛細血管通透性增高和血細胞聚集，促進了血漿外滲、血液濃縮，加重了微循環淤滯。
休克時，由于酸性代謝產物、溶酶體水解產物以及兒茶酚胺的作用使組織間膠體的親水性增加，出現血管外組織間水分被封閉或被隔離的現象，亦稱第三間隙丟失，導致功能性細胞外液減少，造成血容量不足和血液濃縮。
該期微循環血管床大量開放，血液分隔并淤滯在內臟器官，如腸、肝和肺，造成有效循環血量嚴重不足，靜脈充盈不良，回心血量減少，心輸出量和動脈血壓進行性下降，組織缺氧日趨嚴重，形成惡性循環。當平均動脈壓＜50mmHg時，心腦血管失去自身調節，冠狀動脈和腦血管灌流不足，出現心腦功能障礙，甚至衰竭。
休克期即失代償期持續較長時間以后，休克便進入微循環衰竭期，此時即使采取輸血補液及多種抗休克治療措施，休克狀態仍難以糾正，故該期又稱為難治期。失代償期時出現的某些臟器的微循環淤滯更加嚴重，并且出現細胞、器官的功能障礙。
本期微循環狀態的特征是衰竭。表現為微血管的反應性顯著下降，并出現弛緩性麻痹擴張，毛細血管內血流停滯，出現不灌不流狀態，甚至可有微血栓形成。
在休克難治期，即使在輸血補液治療以后，微血管對兒茶酚胺反應性仍然不斷下降，出現微循環衰竭。本期血管反應性降低的機制可能與組織細胞酸中毒、一氧化氮（NO）生成增多、ATP敏感性K＋通道開放使血管平滑肌細胞膜超極化、鈣內流減少等因素有關。
發生無復流現象的原因之一是休克晚期缺氧和酸中毒進一步加重，使微血管對血管活性物質失去反應，另一原因與休克晚期并發DIC形成微血栓有關，微血栓堵塞管腔是毛細血管灌流不易恢復和發生難治性休克的重要原因。
嚴重缺氧、酸中毒、內毒素以及休克時增多的各種細胞體液因子共同作用于微血管，使內皮細胞受損、紅細胞聚集、血小板黏附聚集、白細胞貼壁和嵌塞，從而導致管腔狹窄，血管壁通透性增高，血漿大量外滲，血液黏度顯著增高、形成血液淤泥而使血流停滯。
休克晚期，血液流變學的改變和凝血系統的激活，可發生DIC，其發生機制主要與下列因素有關：
1）凝血系統的激活：嚴重缺氧、酸中毒、內毒素等原因使血管內皮細胞廣泛損傷，使其下方的膠原暴露，激活凝血因子Ⅻ，啟動內源性凝血系統；嚴重創傷、燒傷和外科手術等常伴有大量的組織破壞，組織因子釋放入血啟動外源性凝血系統。
2）微循環障礙：休克期微循環淤滯，血流緩慢，血液黏滯性增高，血小板和紅細胞易聚集而形成團塊，導致DIC形成。
3）高凝狀態：機體強烈的應激反應，使血液中的血小板和凝血因子增加，血小板的黏附、聚集性增強，加之休克過程中，由于嚴重缺血缺氧使肝清除能力降低，內毒素等物質“封閉”了單核－吞噬細胞系統，血液處于高凝狀態，有利于DIC的形成。
4）PGI2/IXA2平衡失調，休克時顯著增多的TXA2可促進血小板聚集和DIC發生。
微循環障礙學說認為細胞代謝障礙是繼發于微循環障礙之后發生的，是由于缺氧和酸中毒引起的損傷。
1.休克時細胞膜電位變化發生在低血壓之前。
2.細胞功能的恢復可以促進微循環功能的恢復。
3.器官微循環灌流恢復后，器官功能卻沒有恢復。
4.促進細胞功能恢復的藥物，取得了抗休克的療效。
以上說明休克時細胞損傷可以繼發于微循環功能障礙，也可能是原發的，即有休克導致的直接細胞損傷，提出了休克細胞的概念，認為細胞損傷是MODS的基礎，休克的認識水平逐步深入到細胞和分子水平。
休克時微循環嚴重障礙，組織低灌注和細胞缺氧，細胞內最早發生的代謝變化是先利用脂肪酸供能轉向優先利用葡萄糖供能。由于缺氧，糖氧代謝受阻，使ATP生產顯著減少，無氧酵解增強，乳酸生成增多，局部酸中毒可以加重微循環功能障礙。
無氧情況下，糖酵解供能提供的ATP減少，細胞膜上的鈉泵運載失靈，因而細胞內Na增多，細胞外K增多，導致細胞水腫和高鉀血癥。局部酸中毒：缺氧時糖酵解增強，丙酮酸不能氧化轉換為乳酸，肝臟也不能充分攝取乳酸轉變為葡萄糖，高乳酸血癥是局部酸中毒的原因。由于灌注障礙，代謝產物不能及時清除，也加重局部的酸中毒。
微電極和電鏡觀察發現，細胞膜是休克時最早發生損傷的部位，缺氧，ATP減少，高鉀，酸中毒及溶酶體的釋放，自由基引起膜的脂質過氧化，其他炎癥介質和細胞因子都會造成細胞膜的損傷，出現離子泵功能障礙，水、Na和Ca內流，細胞內水腫，跨膜電位下降。溶酶體的變化：休克時缺血缺氧和酸中毒，引起溶酶體的釋放，溶酶體腫脹，有空泡形成。線粒體的變化：休克時線粒體腫脹，致密結構和嵴消失，鈣鹽沉積，線粒體破壞，線粒體損傷后，造成呼吸鏈障礙，氧化磷酸化障礙，能力物質進一步減少。細胞的凋亡、休克時炎癥反應，毒素、細胞因子，自由基等可直接導致細胞變性，水腫壞死，以及凋亡。
上一節主要以失血性休克為例描述了微循環和細胞代謝的變化過程，理論上所有類型的休克本質都是組織細胞缺氧、低灌注。當然，在臨床實際工作中，很難根據臨床表現就明確地界定現在處于休克哪個時期，休克的分期有助于對病情危重程度的判斷。感染性休克作為休克的特殊類型，其宏觀血流動力學往往表現為高心排低外周血管阻力，而其中血管內皮細胞損傷和微循環功能障礙可能是其病理生理進展的關鍵因素，在細胞代謝方面表現為以線粒體功能障礙為主的氧利用異常，其發病率高、致死致殘率高。早在2002年10月，巴塞羅那由SCCM.ESICM和ISF共同發起拯救膿毒癥運動（surviving sepsis campaign，SSC），提出要將severe sepsis病死率5年內下降25%的目標。2004年SSC又組成了11國際組織專家委員會制訂膿毒癥治療指南，推行嚴重感染的集束化治療策略。2008年和2013年分別又對指南進行了更新。但感染性休克的病死率一直居高不下，醫療費用高昂，目前臨床指南更多強調的是休克復蘇的及時性，從全身氧輸送層面，從宏觀血流動力學層面進行休克復蘇，而關于微循環功能障礙和細胞代謝異常的針對性治療，尚未取得突破性進展。
臨床上一切異常的表現理論上都與微循環功能障礙相關，可表現皮膚濕冷、意識淡漠、煩躁不安、花斑、少尿、毛細血管充盈時間延長等，但缺乏特異性和敏感性，難以進行定量指導和反饋治療。當然，細胞代謝的指標在反映組織細胞氧代謝的同時，也間接地反映了微循環的功能，如動脈乳酸水平，中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）、經皮氧分壓/二氧化碳分壓、胃黏膜Phi等。正交偏振光譜成像（OPS）技術、旁流暗場成像（SDF）技術出現，使得微循環的監測真正從實驗室走到了臨床，使得醫師可以在床旁直接觀察患者的舌下黏膜微循環情況以及對治療的反應。
OPS技術主要利用紅細胞對偏正光入射綠光產生的消偏正光散射成像，可對皮下0.5mm深度組織產生高清晰血管圖像。OPS的相關參數有：PVD（灌注小血管密度、PPV（灌流血管比例）、MFI（微循環血流指數）、HI（不均質指數）。SDF技術則應用探針發光二級管產生530nm波長光波，可被Hb吸收對皮下1mm深度組織產生高清晰血管圖像，可見細胞運動，圖像質量高。2006年，荷蘭Elbers和Ince根據舌下黏膜的毛細血管OPS成像特點，建立了微循環的分類系統，其將感染性休克的微循環障礙分為五類，有別于前面的失血性休克的微循環表現。
毛細血管處于淤滯狀態，小靜脈的血流正常或者血流緩慢。
某一區域毛細血管沒有血流灌注，與其鄰近的另一部分毛細血管則灌注較好。
某一區域毛細血管血流淤滯，與其鄰近的另一部分毛細血管灌注正常。
某一區域毛細血管灌注呈高動力狀態，與其鄰近的另一部分毛細血管血流淤滯，一些微小靜脈也呈現高動力狀態。
微循環的各級血管均處于高動力的血流動力學狀態。該分型對微循環監測的可起到半定量的評價作用，能夠讓臨床醫師直觀地看到微循環的功能狀態，可以結合細胞代謝的情況進行判斷，并能反饋于治療。
感染性休克在微循環水平上，人們觀察到了血流分布不均、毛細血管灌注差異顯著，功能性分流等現象，并且這種現象的持續存在與器官衰竭的進展和死亡密切相關。臨床上，這可部分解釋常見到一些感染性休克患者上腔靜脈血氧飽和度（ScvO2）正常乃至異常升高、全身氧攝取率低于正常，但組織缺氧仍然持續存在。另一個佐證是以微電極測定到的“氧分壓間隙（PO2gap）”，即微循環內氧分壓低于靜脈內氧分壓，代表了分流的嚴重程度。近年來的基礎和臨床研究進一步闡述了其他機制在微循環功能障礙和細胞功能代謝的相互作用：如阻力血管舒縮調節功能受損；內皮細胞功能障礙/凋亡；中性粒細胞活化增加，黏附、聚集、釋放促炎介質，激活凝血系統微血栓形成：毛細血管開放數量減少、密度減低，開放的毛細血管血流速增加，通透性增加，血管至細胞器距離增加，使氧彌散障礙，紅細胞變形能力下降等引起的血液流變學異常等。上述因素阻礙宏觀循環到微循環的氧輸送，使得盡管全身性氧輸送在數值上達到或超過正常，但微循環內和組織細胞仍不能得到充足的氧供給進行能量代謝。在感染性休克，目前雖然已不提倡超氧輸送，但維持充足的氧輸送是必要的，因為在分流存在的情況下，如此時全身氧輸送還不充足，低灌注區域組織缺氧將進一步急劇性惡化，可以很快進展為MODS，甚至循環崩潰，就如同感染性休克有合并心臟功能的抑制，死亡率會顯著增加。
當然，微循環在不同組織和不同器官中異質性明顯，單一部位或器官的微循環能否反應其他器官的微循環狀態，這是微循環監測需要面對的問題。舌下黏膜的微循環狀態能否很好反映內臟器官的微循環組織灌注？2003—2009年期間，多個研究證實，舌下黏膜和腸道黏膜微循環灌注有良好的相關性。考慮可能因為兩者的組織胚胎起源相通，解剖結構相似。2009年，Boenma用OPS對23例新建小腸造瘺的腹腔感染患者進行了前瞻性非干預的觀察，提示感染后第一天舌下和小腸的MFI不存在相關性，同時微循環改變與體循環變量亦無相關性，3天后舌下和小腸微循環正常并恢復相關性。這提示，應用OPS監測舌下微循環指導下的早期復蘇尚存在距離，微循環的異質性，調節影響因素眾多。人們一直在尋找改善微循環功能障礙的有效治療手段：晶體或膠體、收縮血管或擴張血管、提高血壓或提高心輸出量、抗氧化劑、NO、激素、硝酸甘油等，在宏觀循環調整滿意后，如仍面臨微循環功能障礙，我們臨床治療策略將如何調整，目前尚缺少令人滿意的答案。應該強調的是，早期積極休克復蘇，保證宏觀循環灌注，集束化治療策略仍是防治和改善微循環功能障礙的主要手段。
在組織細胞氧代謝層面，臨床上主要應用的是以全身氧輸送理論為指導的監測和復蘇策略。綜合評價DO2、VO2及兩者的相關性可以實現組織氧動力學的優化治療，氧攝取率（O2ER）作為評價氧供需平衡的指標，其效果比單純應用DO2和VO2更敏感，正常個體的氧攝取率一般在20%～30%。正常情況下，DO2改變時，因為氧攝取率的變化，VO2保持不變，也就是VO2不受DO2的影響。但當DO2下降到一臨界值時，VO2依賴于DO2的變化，O2ER的增加也無法滿足組織氧合，于是就發生無氧代謝。O2ER可以作為判斷患者預后的指標。在臨床工作如何評價全身和局部的氧需和氧耗的關系，尋找所謂的DO2的拐點，如何評價提高氧輸送的安全性和有效性呢？氧負荷試驗通過評價機體對增加氧輸送的反應可能是一可選擇的方法（詳見后面章節的討論）。現在臨床上判斷全身氧輸送和氧耗關系的指標主要有ScvO2、SvO2。SvO2是指混合靜脈血氧飽和度，通過右心漂浮導管獲得，反映全身組織器官攝取氧的狀態。
ScvO2在臨床上更具可操作性，目前推薦作為SvO2的替代指標。ScvO2和SvO2存在一定的相關性，測量的ScvO2值一般情況要比SvO2值高5%～15%，可能因為混合靜脈血是由中心靜脈血混合了30%～40%血氧飽和度的心臟冠狀靜脈竇血組成。但也有研究表明，有時ScvO2不一定比SvO2低，臨床上，我們測量ScvO2多通過頸內靜脈和鎖骨下靜脈獲得，嚴格意義上講，屬于上腔靜脈血氧飽和度。而在感染性休克時還應考慮到下腔靜脈血氧飽和度和心功能衰竭時冠狀靜脈竇血氧飽和度變化對ScvO2的影響。但ScvO2和SvO2兩者所代表的趨勢是相同的，可以反映全身組織氧合狀態，提示全身DO2－VO2關系。一般情況下，SvO2的范圍為60%～80%。在嚴重感染和感染性休克患者，ScvO2＜70%提示病死率明顯增加，ScvO2＞70%是早期目標指導性治療復蘇的終點之一。ScvO2已成為嚴重感染和感染性休克復蘇的重要監測指標之一。嚴重感染與感染性休克時，因為血流分布不均或組織氧利用障礙可能會使SvO2異常升高，所以ScvO2需要與其他血流動力學指標結合起來解讀。當全身氧輸送不能滿足全身氧需求時，ScvO2降低，提示機體無氧代謝可能增加，低ScvO2提示存在DO2－VO2的不匹配，應增加氧輸送。另外，當組織器官氧利用障礙或微血管分流增加時，也可導致ScvO2異常升高，此時可能存在組織氧利用障礙，但不能完全除外氧輸送就是足夠的，當然此時進一步增加氧輸送，可能會面臨困難，則應充分評價增加氧輸送安全性和有效性，進行滴定式治療。ScvO2過高或過低，都是不正常的，臨床上應重視其監測的意義。一般來講，ScvO2降低的常見原因包括心輸出量減少、血紅蛋白氧結合力降低、貧血和組織氧耗（高熱、寒戰、煩躁等）的增加、低血氧飽和度。ScvO2升高的常見原因包括高心排、鎮靜肌松、分流或細胞氧利用障礙、顱腦損傷（腦攝氧能力下降）、過高的動脈氧分壓（可能與抑制機體的氧攝取相關）。
需要強調的是，臨床不能簡單認為ScvO2正常或過高，就得出不存在組織細胞缺氧的結論，目前最常用的是應結合動脈乳酸進行鑒別。乳酸是反映無氧代謝的敏感指標之一。在常規血流動力學監測指標改變之前，組織低灌注與缺氧已經存在，乳酸水平已經升高，乳酸是反映隱匿性休克的敏感指標。研究表明，血乳酸持續升高與APACHEⅡ評分密切相關，感染性休克患者如血乳酸＞4mmol/L，病死率達80%，在創傷和急性心肌梗死的患者中，高乳酸，乳酸清除速率慢，提示預后不良，因此乳酸可作為評價疾病嚴重程度及預后的指標之一。研究顯示，感染性休克患者復蘇6小時內乳酸清除率≥10%者，血管活性藥用量明顯低于清除率低的患者，且病死率也明顯降低（47.2%對72.7%，P＜0.05），積極復蘇后仍持續高乳酸血癥者預后不良，故提出高乳酸時間（lactate time）的概念，即乳酸＞2mmol/L所持續時間。更多的學者認為，連續監測血乳酸水平，尤其是乳酸清除率對于疾病預后的評價更有價值。
此外，在解讀乳酸作為反映細胞無氧代謝指標時，還應注意到，其他影響動脈乳酸的因素。乳酸的升高需要區分是否與組織灌注相關。在肝功能不全時，乳酸可能會顯著升高。另外，在應激條件下，例如劇烈運動，緊張等，交感神經興奮，β受體激動，也可引起動脈乳酸升高，此時并非因為灌注不足所致。感染性休克時，中性粒細胞活化，炎癥瀑布反應，氧化應激也會導致動脈乳酸的升高，而與灌注無關。據報道，在重癥哮喘患者霧化吸入β受體激動劑后，可能會引起血乳酸水平升高；另外，應用斯沃抗感染治療，也有可能導致乳酸的升高。因此，當我們面對乳酸升高時，也應結合其他反映組織灌注、氧代謝的指標進行綜合的判斷。目前強調的是動態監測乳酸作為臨床指導治療更為可靠，有研究比較以乳酸為導向和以ScvO2為導向的感染性休克復蘇策略，發現兩種復蘇策略死亡率無顯著差異。有學者提出，乳酸結合丙酮酸進行分析，能更好地鑒別乳酸的升高是否因為細胞無氧代謝所致。
近來Pv－aCO2也作為高級目標指導治療的復蘇終點之一。在早期監測發現混合靜脈－動脈CO2分壓差，在心輸出量低的范圍內，其和心輸量的呈顯著線性負相關，近來應用Pv－aCO2來替代混合靜脈－動脈CO2gap，更具有臨床使用價值，其可作為心輸量的粗略替代指標。正常范圍小于6～8mmHg。Pv－aCO2顯著增加，應警惕可能出現了嚴重的低心排。理論上，Pv－aCO2主要反映機體清除CO2的能力，和全身循環血流量、代謝率、酸堿程度等相關。存在組織灌注不足時，如合并Pv－aCO2＞6mmHg，則提示機體CO2生成過多，機體清除能力下降，有必要提高心輸量。也有研究表明，Pv－aCO2可作為預測容量反應性的指標之一。
局部組織氧代謝的監測，嚴重感染與感染性休克時局部組織灌注及氧代謝改變往往發生較早，監測局部組織灌注狀態與傳統的容量、壓力、血氧等指標相比，對于早期診斷、判斷治療效果與預后更為重要。胃腸道血流低灌注導致黏膜細胞缺血缺氧，H＋釋放增加與CO2積聚，pHi是主要反映組織細胞氧合狀況的指標，而PtCO2的監測較pHi更為直接、精確。研究顯示，嚴重創傷患者24小時連續監測pHi，pHi≥7.30組存活率明顯高于pHi＜7.30組；pHi＜7.30持續24小時，病死率可高達50%。因此有學者認為，以糾正pHi為治療目標，有助于改善感染性休克的預后。但一項大樣本前瞻性研究卻發現，即使維持胃黏膜pHi≥7.30，病死率也未獲得顯著降低（38.5%對39.6%）。因此，盡管測定pHi可以了解組織氧合，但是能否作為感染性休克患者指導治療的指標尚不確定。有關黏膜內PCO2測定及黏膜－動脈PCO2差值（mucosal－arterial PCO2gap）監測判斷感染性休克預后的臨床研究顯示，在尚未有效復蘇時，該項指標不能評價預后；而經早期復蘇血流動力學穩定的重癥患者，死亡組黏膜PCO2及Pm－aCO2gap明顯高于存活組，說明此時的局部氧代謝狀態與感染性休克患者的預后密切相關。近年來隨著對休克患者局部氧代謝研究表明，舌下PCO2與胃黏膜PCO2有很好的相關性，并且可以通過OPS在床旁直接觀察和實時監測，不失為一個實用、直觀的方法了解局部組織灌注水平的指標。近來還有學者在感染性休克患者中研究無創測量皮膚的CO2和動脈CO2的差值，發現死亡的CO2差值顯著高于存活組。總之，局部灌注與組織氧代謝監測可能成為今后更有效的休克監測與預后評估指標，但目前的研究有待進一步深入，特別是缺乏用其評價干預性治療效果的大樣本臨床研究證據。
目前作為評價局部細胞代謝和微血管功能的監測手段和方法臨床研究較多的是StO2和VOT。由于其無創，簡便性，成為目前研究的熱點。近紅外光比較容易穿透生物體，近紅外光譜技術一般指應用近紅外光（波長680～800nm）進入生物體組織后，不同成分對近紅外光的吸收而衰減的程度不同，進而計算測定組織內相應成分的濃度，類似于脈搏血氧飽和度（SpO2）。人體組織中影響近紅外光透光率僅有以下三種成分：肌紅蛋白、氧合/去氧合血紅蛋白、細胞色素酶aa3，其中血紅蛋白是主要的影響因素，通用NIRS可以計算測定相應組織總的血氧飽和度。根據Beer原則，近紅外光譜技術的測定多限于1mm以下的血管（包括微動脈、微靜脈、毛細血管成分）。通過測定組織內的氧合血紅蛋白（HbO2）和去氧合血紅蛋白（Hb）之間的比例，即可計算出StO2，此外，總的光吸收還可用來計算組織的總血紅蛋白（HbT）和絕對組織血紅蛋白指數（THI），HbT和THI可以代表檢測探頭附近組織的微血管內血容量。另外，近紅外光在組織中的穿透能力還與發射器和接收器兩者距離相關，一般距離在25mm內，接收器可檢測到穿透深度23mm組織的近紅外光信號。在實際臨床工作中，NIRS可以對腦、腸黏膜、肌肉等局部組織血氧飽和度進行無創持續動態的監測。成人重癥患者中，StO2常用監測部位為手掌側魚際肌部位的肌肉組織。
也有學者稱VOT為缺血負荷試驗或反應性充血試驗。反應性充血是指局部組織受壓，引起周圍組織毛細血管缺血及缺氧，解除壓迫后血流又進入組織，受壓區域變得充血，是正常機體組織對缺血缺氧的一種生理反應，是局部微血管/微循環功能完整性的體現。已有研究表明，重癥患者的反應性充血能力與疾病危重程度和預后相關。VOT是一種定量評價微血管/微循環功能，血管內皮細胞功能，局部組織氧代謝相對無創的方法，目前VOT多使用無創血壓袖帶加壓（收縮壓之上50mmHg）來臨時阻斷上臂肱動脈血流3～5分鐘后，釋放血壓袖帶恢復血流，人為模擬前臂缺血再灌注的模型，在再灌注期血流恢復的速度和幅度與微動脈和毛細血管的再開放的能力相關，體現了反應性充血的能力及微循環的儲備功能。目前一般通過測量計算VOT再灌注期前臂局部血流和代謝相關指標變化的幅度和速度（例如NIRS技術測量StO2、無創ClarK電極測量PtO2/PtCO2、脈搏血氧儀測定PI、激光多普勒流量計測定局部組織血流量等）作為定量評價微血管/微循環功能、內皮細胞功能、氧代謝無創的指標。
目前，在VOT中最常用的監測指標是StO2。在動脈血流阻斷缺血期，局部肌肉組織無血流灌注，同時靜脈回流亦完全阻斷，而由于肌肉氧消耗，所以HbO2減少，總Hb不變，StO2持續下降，描述參數為StO2 去氧合速率（rate of decrease StO2，RdecStO2，%/s），反映了肌肉的氧消耗；進入動脈血流恢復再灌注期后，血流灌注恢復，HbO2迅速增加，Hb被沖刷洗出，局部反應性充血，StO2恢復并反應性地升高后再回到缺血前的基線水平，描述參數為StO2 增加速率（rate of increase StO2，RincStO2，%/s）及ΔStO2（再灌注期Max StO2－基礎StO2），是定量地評估了局部組織反應性充血的能力及微循環的完整性和儲備能力的相關指標。基礎的StO2體現了局部肌肉組織的氧代謝情況，數值越低，則往往提示存在的組織缺氧越嚴重。在急診創傷患者應用較為廣泛。Crookes等人在707健康志愿者中測量了魚際肌部位StO2，報道其數值為87%±6%，人群平均年齡49歲，60%為女性；其后又在145名創傷患者中監測StO2，發現StO2可區分創傷患者休克的嚴重程度。Cohn等學者在383名創傷休克患者研究發現，StO2和堿缺失在預測患者進展MODS的能力相近，StO2＜75%則提示預后不佳。還有研究表明，StO2可以作為判斷是否需要輸血治療的參考指標以及指導低血容量休克的復蘇。近來，Sagraves等人對院前急診轉運中的患者進行StO2監測，發現StO2的下降可導致死亡率增加，其認為StO2可作為院前轉運評估低灌注的無創敏感指標，是一個新的評估生命體征的參數，StO2可發現早期休克。Leone等回顧分析42例感染性休克患者，發現死亡組在早期復蘇后的StO2顯著低于存活組，經早期復蘇后StO2低于78%與28天死亡率相關。但亦有研究表明，在感染性休克時，外周組織、內臟血流分布異常，基礎的StO2可能表現為正常，和正常人群數值重疊，在反映組織缺氧方面可能存在一定的誤區。
StO2作為反映局部灌注的指標，同時也是全身灌注指標的體現，可應用于作為SvO2/ScvO2的替代指標。Podbregar等人在65例嚴重左心功能不全患者研究StO2和SvO2的相關性，發現重癥感染組的StO2顯著低于非感染組（58%±13%對90%±7%，P＜0.001），非感染組StO2與SvO2顯著相關，SvO2的變化和StO2的變化相關，StO2可作為SvO2的替代指標；而在感染組，兩者差異較大，StO2不能作為SvO2的替代指標。近來，Jaume Mesquida等人在感染性休克患者中研究發現StO2與ScvO2的存在顯著相關性，以StO2＜75%，可預測ScvO2＜70%，敏感性為44%，特異性為93%。
VOT作為一個對局部組織的缺血負荷試驗，能夠反映組織微循環的完整性和儲備能力，較基礎的StO2可能更具意義。Creteur等在72例重癥感染患者、18例非感染患者、18健康志愿者中分別測量StO2并進行VOT，發現重癥感染組RincStO2，及ΔStO2顯著低于非感染和正常組，并對其中52例重癥感染患者進行連續兩天測定StO2和VOT并隨診，發現存活組RincStO2高于死亡組，并在治療過程中RincStO2有改善趨勢。Didier在43例嚴重感染患者中聯合激光多普勒流量計和StO2進行VOT，發現RincStO2與體循環指標、微循環血流變化及全身代謝性指標均有較好的相關性，并和預后相關。
Lima等在早期復蘇后循環穩定的重癥患者中研究發現，外周灌注是基礎StO2及其在VOT變化的主要影響因素，以毛細血管充盈時間＞4.5秒和前臂－指端溫度差＞4℃定義為外周灌注異常，其發現外周灌注異常組的基礎StO2及StO2在VOT的恢復速度顯著低于外周灌注正常組，外周灌注能明顯地影響StO2及StO2在VOT恢復速度，而對StO2在VOT去氧合速度無影響。而早期復蘇循環不穩定的患者中，外周灌注如何影響StO2及其VOT變化尚未明確。外周灌注易受到其他因素影響，如周圍環境（室溫/噪聲）、年齡、肥胖程度、局部水腫、周圍血管病變、血管活性藥物等，同樣這樣因素也能影響StO2，目前尚需進一步研究探討。此外，由于不同NIRS機器具有不同的光譜波長及數據計算方法，目前尚缺乏統一標準，在研究間進行相互比較時存在一定困難。在進行VOT時，對于動脈血流阻斷的時間、壓力及部位都可能對結果產生影響，還需要大樣本研究建立統一的標準。目前，StO2常選擇的測量部位有魚際肌、前臂肌肉、三角肌、咬肌等，最近有研究表明，在早期感染性休克患者中咬肌部位的StO2與ScvO2存在顯著相關性，三角肌和咬肌部位的StO2預測28天死亡率優于魚際肌部位的StO2和ScvO2；在休克的進程中，一般外周組織灌注異常很少累及上臂和顏面部，提示休克中外周組織和中心組織微循環的變化可能不一致的，在重癥患者中不同部位StO2監測的意義還需要進一步研究和探討。而目前最常用的測量部位為魚際肌，主要因為該部位易于進行VOT以及魚際肌部位皮膚厚度、皮下脂肪組織的個體差異較小。
（何懷武）